说起磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），我们更熟知其在肿瘤治疗领域的应用。

(资料图)

PI3K在细胞内起着重要的调控作用，它参与调控细胞生长、增殖、存活和代谢等多个信号转导通路。在癌症中，PI3K通路的异常激活与肿瘤发生和发展密切相关。异常激活的PI3K信号通路可促进肿瘤细胞增殖、生存和浸润，并影响对抗癌药物的敏感性。因此，针对PI3K信号通路的治疗成为癌症研究的焦点，已开发出一系列PI3K抑制剂。

而实际上，抗肿瘤治疗中的反向操作——激活PI3K，在组织再生和保护方面蕴藏着巨大潜力。

已有研究表明，抑制PI3K会减弱生长因子和其他物质在细胞和组织损伤模型中的保护效应，激活PI3K有助于防止缺血再灌注损伤、电离辐射损伤，促进神经元保护或再生等。不过，相比于抑制PI3K，如何激活PI3K信号通路以及激活PI3K的治疗潜力，我们还有许多未知之处。

英国伦敦大学学院的Bart Vanhaesebroeck和他的同事们开发了首个具有选择性的PI3Kα小分子激活剂，命名为1938。在体外实验以及大鼠、小鼠实验中，他们发现1938能够有效保护心脏免受缺血再灌注损伤的损害，并能够促进神经元再生[1]。

文章于今日发表在《自然》期刊上。

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在这项研究中，Bart Vanhaesebroeck等人首先使用脂质体（富含PI3Kα的底物）从化合物库中进行高通量筛选，并经过验证和药物化学改良后，得到一种PI3Kα激活剂，命名为1938。

1938是一种小分子化合物，能够选择性地激活PI3Kα而不影响其它PI3K亚型。进一步研究表明，1938与PI3Kα结合后，引发PI3Kα的构象改变。具体来看，1938打破了PI3Kα与其调节亚基之间的抑制性相互作用，解除PI3Kα的受抑制状态，从而导致PI3Kα激活。

1938引起PI3Kα构象改变

随后，研究者们利用小鼠胚胎成纤维细胞、人肺癌A549细胞等细胞模型进行体外实验。

PI3Kα被激活后，会将细胞质膜上的Ptdlns（4,5）P₂磷酸化成Ptdlns（3,4,5）P₃。研究者们发现，1938能够以剂量依赖性方式，急剧增加细胞质膜上的Ptdlns（3,4,5）P₃水平，并且这种效应可以被PI3Kα抑制剂（BYL719）完全抑制。

另外，研究结果表明，1938能够直接激活细胞中的PI3Kα及其介导的pAKT（S473）/mTORC1信号通路，而不依赖于胰岛素、血小板衍生生长因子等其它生长因子的刺激。

1938处理后，PtdIns（3,4,5）P₃水平明显上调，抑制剂处理后则不会

从细胞层面上看，1938能够诱导细胞增殖。对于正常表达PI3Kα的细胞来说，使用1938处理后，其细胞周期进程、细胞增殖数量增加，代谢活性增强；使用PI3Kα抑制剂处理或者PI3Kα被敲除的话，则没有这些效果。

值得注意的是，当1938浓度超过7.5μM时，不管细胞是否正常表达PI3Kα，都会检测到细胞内ATP水平下降，即暗示着细胞代谢活动的增加。这说明，除了调节PI3Kα，1938或许还有其它途径影响细胞。

1938调节细胞代谢

最后，研究者们利用体内实验，对1938在心脏保护以及刺激神经元再生方面的潜在效果进行探索。

在心脏病发作或中风期间，流向心脏和神经组织的血液会受到限制。而矛盾的是，当采取再灌注治疗恢复血液供应时，则会引起缺血再灌注损伤，即组织或器官在缺血后恢复血液供应时遭受损伤。

研究者们在小鼠和大鼠实验中发现，在再灌注前15分钟给予1938治疗，能够对心脏起到快速、有效的组织保护作用。再灌注后，提前接受1938治疗的小鼠或大鼠心脏组织存活增加，梗死面积减小，且心脏中pAKT（S473）水平提高。

1938保护了心脏免受再灌注损伤另一方面，目前还没有常规药物用于刺激神经元再生，而1938却展现出这一潜力。研究者们先是将成年大鼠的背根神经节分离出来进行体外培养，结果发现1938处理72小时后，神经突总长度增加1倍；PI3Kα抑制剂的处理会抑制神经突的生长。在坐骨神经挤压损伤的大鼠模型中，研究者们通过给大鼠损伤部位直接注射1938和植入装载1938的微型泵，来实现药物持续输送。可以观察到，注射1938后，大鼠局部组织中的PI3Kα信号通路激活。电生理记录和组织学分析结果则显示，与对照组相比，1938治疗促进了大鼠的神经再生和功能恢复，并加速其肌肉神经支配恢复，促使大鼠坐骨神经的远端出现更多的胆碱乙酰转移酶阳性运动神经轴突。

1983促进神经元再生

在癌症中，异常激活的PI3K通路促进了肿瘤细胞的增殖和生存，并影响药物治疗的效果。然而，与抑制PI3K不同，Bart Vanhaesebroeck等人的研究成果让我们看到激活PI3K信号通路在组织再生和保护方面的潜力。

PI3K激活剂，一个对于再生医学具有重要意义却尚未充分开发的领域。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05972-2

来自：奇点神思

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